Historia sema­glu­tydu

Semaglutyd nie pojawił się z dnia na dzień. Stoi za nim prawie czterdzieści lat badań nad hormonami i wcześniejszy lek Novo Nordisk, który pokazał, jakie chemiczne triki pozwalają dłużej utrzymać delikatny peptyd w organizmie.

Odkrycie GLP-1

Na początku lat 80. naukowcy badający gen glukagonu odkryli, że koduje on także inne, nieznane peptydy. Prace zespołów z Bostonu i Kopenhagi, w tym Joela Habenera, Swietłany Mojsow i Jensa Juula Holsta, wykazały, że jeden z nich, GLP-1, silnie pobudza wydzielanie insuliny. W 2024 roku Habener, Mojsow i badaczka Novo Nordisk Lotte Bjerre Knudsen otrzymali Nagrodę Laskera za odkrycia, które doprowadziły do powstania leków GLP-1.

Problem hormonu, który żyje dwie minuty

Naturalny GLP-1 wydawał się idealnym lekiem na cukrzycę, gdyby nie to, że organizm usuwa go niemal natychmiast. Pierwszym lekiem, który rozwiązał ten problem, był eksenatyd, peptyd odkryty pierwotnie w ślinie jaszczurki zwanej helodermą arizońską. Zarejestrowano go w USA w 2005 roku i wstrzykiwano dwa razy dziennie.

Liraglutyd wskazuje drogę

Novo Nordisk wybrał inną drogę. Po przyłączeniu kwasu tłuszczowego do ludzkiego GLP-1 powstał liraglutyd, który wiąże się z albuminą i działa na tyle długo, że wystarcza jeden zastrzyk dziennie. Zarejestrowano go w leczeniu cukrzycy jako Victoza w 2009 roku w Europie i w 2010 roku w USA, a później do kontroli masy ciała jako Saxenda. Liraglutyd udowodnił, że metoda z kwasem tłuszczowym działa, a jego twórcy postawili sobie za cel wersję podawaną raz w tygodniu.

Projektowanie cząsteczki tygodniowej

Zespół przetestował wiele połączeń kwasu tłuszczowego, łącznika i zmian aminokwasów. Zwycięski kandydat, opisany w 2015 roku przez Jespera Laua i współpracowników, łączył łańcuch dikwasu o 18 atomach węgla z ochroną przed DPP-4. U miniaturowych świń jego okres półtrwania wynosił około 46 godzin, co wskazywało na dawkowanie raz w tygodniu u ludzi. Nadano mu nazwę semaglutyd.

Programy kliniczne

Novo Nordisk nadał nazwę każdej ze swoich głównych serii badań. SUSTAIN sprawdzał zastrzyki raz w tygodniu w cukrzycy typu 2, a PIONEER tabletkę. STEP dotyczył kontroli masy ciała, a SELECT, FLOW i ESSENCE badały później serce, nerki i wątrobę. Strona z badaniami podsumowuje najważniejsze wyniki.

Kamienie milowe rejestracji

• Grudzień 2017: FDA zatwierdziła Ozempic, zastrzyk raz w tygodniu dla dorosłych z cukrzycą typu 2. Komisja Europejska zrobiła to w lutym 2018 roku.
• Wrzesień 2019: Rybelsus stał się pierwszym lekiem GLP-1 w postaci tabletki zatwierdzonym w USA. Rejestracja w UE nastąpiła w kwietniu 2020 roku.
• Czerwiec 2021: FDA zatwierdziła Wegovy, semaglutyd 2,4 mg, do długotrwałej kontroli masy ciała. UE dopuściła go w styczniu 2022 roku.
• Grudzień 2022: amerykańską rejestrację Wegovy rozszerzono na młodzież od 12. roku życia.
• Marzec 2024: na podstawie badania SELECT FDA dodała do charakterystyki Wegovy zmniejszenie ryzyka zawału, udaru i zgonu sercowo-naczyniowego u osób z chorobą serca i nadmierną masą ciała.
• Styczeń 2025: FDA zatwierdziła Ozempic do zmniejszania ryzyka niewydolności nerek, pogorszenia choroby nerek i zgonu sercowo-naczyniowego u osób z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek.
• Sierpień 2025: Wegovy otrzymał w USA przyspieszoną rejestrację dla dorosłych z MASH, ciężką postacią stłuszczenia wątroby, z umiarkowanym lub zaawansowanym włóknieniem wątroby.

Popyt i niedobory

Popyt rósł szybciej niż produkcja. Urzędy zdrowia w Europie i USA zgłaszały niedobory leków z semaglutydem od 2022 roku, a europejskie organy regulacyjne prosiły lekarzy, by Ozempic w pierwszej kolejności otrzymywali pacjenci z cukrzycą. FDA ogłosiła koniec niedoboru w USA w lutym 2025 roku, gdy Novo Nordisk zwiększył produkcję.

Co dalej

Badania trwają nad wyższymi dawkami, nowymi tabletkami, połączeniami z innymi hormonami i chorobami od choroby zwyrodnieniowej stawów po uzależnienia. Zatwierdzone wskazania wciąż różnią się między UE, Wielką Brytanią i USA, a każde nowe zastosowanie wymaga własnych dowodów i własnej oceny urzędowej.