De geschie­denis van semaglutide

Semaglutide ontstond niet van de ene op de andere dag. Het bouwt voort op bijna veertig jaar hormoononderzoek en op een eerder geneesmiddel van Novo Nordisk dat liet zien met welke chemische trucs een kwetsbaar peptide langer in het lichaam kon blijven.

De ontdekking van GLP-1

Begin jaren 80 ontdekten onderzoekers die het gen voor glucagon bestudeerden, dat het ook codeerde voor andere, onbekende peptiden. Werk van teams in Boston en Kopenhagen, onder wie Joel Habener, Svetlana Mojsov en Jens Juul Holst, liet zien dat een daarvan, GLP-1, de afgifte van insuline sterk stimuleert. In 2024 kregen Habener, Mojsov en Novo Nordisk-onderzoeker Lotte Bjerre Knudsen de Laskerprijs voor de ontdekkingen die tot GLP-1-geneesmiddelen leidden.

Het probleem van een hormoon van twee minuten

Natuurlijk GLP-1 leek een ideale behandeling voor diabetes, behalve dat het lichaam het vrijwel meteen weer afbreekt. Het eerste middel dat dit oploste, was exenatide, een peptide dat oorspronkelijk werd gevonden in het speeksel van het Gila-monster, een hagedis. Het werd in 2005 in de VS goedgekeurd en moest twee keer per dag worden geïnjecteerd.

Liraglutide wijst de weg

Novo Nordisk koos een andere route. Door een vetzuur aan menselijk GLP-1 te koppelen ontstond liraglutide, dat aan albumine bindt en lang genoeg werkt voor één injectie per dag. Het werd als Victoza goedgekeurd voor diabetes, in 2009 in Europa en in 2010 in de VS, en later als Saxenda voor gewichtsbeheersing. Liraglutide bewees dat de vetzuuraanpak werkte, en de ontwikkelaars richtten zich daarna op een versie voor eenmaal per week.

Een molecuul voor eenmaal per week

Het team testte talloze combinaties van vetzuur, linker en aminozuurwijzigingen. De winnende kandidaat, in 2015 gepubliceerd door Jesper Lau en collega's, combineerde een dizuurketen van 18 koolstofatomen met bescherming tegen DPP-4. Bij minivarkens had het een halfwaardetijd van ongeveer 46 uur, wat wees op een weekdosis bij mensen. Het kreeg de naam semaglutide.

Klinische programma's

Novo Nordisk gaf elk van zijn grote studiereeksen een naam. SUSTAIN testte weekinjecties bij diabetes type 2 en PIONEER de tablet. STEP richtte zich op gewichtsbeheersing, en SELECT, FLOW en ESSENCE onderzochten later de effecten op hart, nieren en lever. De pagina over studies vat de belangrijkste resultaten samen.

Mijlpalen in de goedkeuring

• December 2017: de FDA keurde Ozempic goed, een weekinjectie voor volwassenen met diabetes type 2. De Europese Commissie volgde in februari 2018.
• September 2019: Rybelsus werd het eerste GLP-1-middel in tabletvorm dat in de VS werd goedgekeurd. De Europese goedkeuring volgde in april 2020.
• Juni 2021: de FDA keurde Wegovy, semaglutide 2,4 mg, goed voor langdurige gewichtsbeheersing. De EU volgde in januari 2022.
• December 2022: de Amerikaanse goedkeuring van Wegovy werd uitgebreid naar jongeren vanaf 12 jaar.
• Maart 2024: op basis van SELECT voegde de FDA een lager risico op hartaanval, beroerte en cardiovasculaire sterfte toe aan de productinformatie van Wegovy voor mensen met hartziekte en overgewicht.
• Januari 2025: de FDA keurde Ozempic goed om bij mensen met diabetes type 2 en chronische nierziekte het risico op nierfalen, verslechtering van de nierziekte en cardiovasculaire sterfte te verlagen.
• Augustus 2025: Wegovy kreeg in de VS een versnelde goedkeuring voor volwassenen met MASH, een ernstige vorm van leververvetting, met matige tot gevorderde littekenvorming in de lever.

Vraag en tekorten

De vraag groeide sneller dan de productie. Gezondheidsautoriteiten in Europa en de VS meldden vanaf 2022 tekorten aan geneesmiddelen met semaglutide, en Europese toezichthouders vroegen artsen om Ozempic bij voorrang aan mensen met diabetes voor te schrijven. De FDA verklaarde het tekort in de VS in februari 2025 voorbij, nadat Novo Nordisk zijn productie had uitgebreid.

Wat er nog komt

Het onderzoek gaat door met hogere doses, nieuwe tabletten, combinaties met andere hormonen en aandoeningen die uiteenlopen van artrose tot verslaving. Het goedgekeurde gebruik verschilt nog steeds tussen de EU, het Verenigd Koninkrijk en de VS, en elke nieuwe toepassing vraagt om eigen bewijs en een eigen beoordeling door de autoriteiten.