La storia della semaglutide

La semaglutide non è nata dall'oggi al domani. Dietro di lei ci sono quasi quarant'anni di ricerca sugli ormoni e un farmaco precedente di Novo Nordisk che ha mostrato quali trucchi chimici permettono di mantenere più a lungo nell'organismo un peptide fragile.

La scoperta del GLP-1

All'inizio degli anni '80, gli scienziati che studiavano il gene del glucagone scoprirono che codificava anche altri peptidi sconosciuti. Il lavoro di gruppi a Boston e Copenaghen, tra cui Joel Habener, Svetlana Mojsov e Jens Juul Holst, dimostrò che uno di questi, il GLP-1, stimolava fortemente il rilascio di insulina. Nel 2024 Habener, Mojsov e la ricercatrice di Novo Nordisk Lotte Bjerre Knudsen hanno ricevuto il Premio Lasker per le scoperte che hanno portato ai farmaci GLP-1.

Il problema di un ormone che vive due minuti

Il GLP-1 naturale sembrava un farmaco ideale per il diabete, se non fosse che l'organismo lo elimina quasi subito. Il primo farmaco a risolvere il problema fu l'exenatide, un peptide scoperto originariamente nella saliva della lucertola nota come mostro di Gila. Fu approvato negli Stati Uniti nel 2005 e veniva iniettato due volte al giorno.

La liraglutide apre la strada

Novo Nordisk scelse un'altra strada. Legando un acido grasso al GLP-1 umano creò la liraglutide, che si lega all'albumina e dura abbastanza da bastare un'iniezione al giorno. Fu approvata per il diabete come Victoza nel 2009 in Europa e nel 2010 negli Stati Uniti, e più tardi per il controllo del peso come Saxenda. La liraglutide dimostrò che il metodo dell'acido grasso funzionava, e i suoi ideatori puntarono a una versione settimanale.

Progettare una molecola settimanale

Il gruppo testò molte combinazioni di acido grasso, distanziatore e modifiche degli amminoacidi. Il candidato vincente, descritto nel 2015 da Jesper Lau e colleghi, univa una catena di diacido a 18 atomi di carbonio alla protezione dalla DPP-4. Nei minipig aveva un'emivita di circa 46 ore, il che indicava una somministrazione settimanale nell'uomo. Fu chiamato semaglutide.

I programmi clinici

Novo Nordisk ha dato un nome a ciascuna delle sue principali serie di studi. SUSTAIN ha testato le iniezioni settimanali nel diabete di tipo 2 e PIONEER la compressa. STEP ha affrontato il controllo del peso, mentre SELECT, FLOW ed ESSENCE hanno poi studiato cuore, reni e fegato. La pagina sulla ricerca riassume i risultati principali.

Le tappe delle approvazioni

• Dicembre 2017: la FDA ha approvato Ozempic, un'iniezione settimanale per adulti con diabete di tipo 2. La Commissione europea ha fatto lo stesso a febbraio 2018.
• Settembre 2019: Rybelsus è diventato il primo farmaco GLP-1 in compresse approvato negli Stati Uniti. L'approvazione nell'UE è arrivata ad aprile 2020.
• Giugno 2021: la FDA ha approvato Wegovy, semaglutide 2,4 mg, per il controllo del peso a lungo termine. L'UE lo ha autorizzato a gennaio 2022.
• Dicembre 2022: l'approvazione statunitense di Wegovy è stata estesa agli adolescenti dai 12 anni.
• Marzo 2024: sulla base dello studio SELECT, la FDA ha aggiunto a Wegovy la riduzione del rischio di infarto, ictus e morte cardiovascolare nelle persone con malattia cardiaca ed eccesso di peso.
• Gennaio 2025: la FDA ha approvato Ozempic per ridurre il rischio di insufficienza renale, peggioramento della malattia renale e morte cardiovascolare nelle persone con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica.
• Agosto 2025: Wegovy ha ottenuto negli Stati Uniti un'approvazione accelerata per adulti con MASH, una forma grave di fegato grasso, con fibrosi epatica da moderata ad avanzata.

Domanda e carenze

La domanda è cresciuta più rapidamente della produzione. Le autorità sanitarie in Europa e negli Stati Uniti hanno segnalato carenze di farmaci a base di semaglutide dal 2022, e le autorità regolatorie europee hanno chiesto ai medici di riservare Ozempic in via prioritaria ai pazienti con diabete. La FDA ha dichiarato conclusa la carenza negli Stati Uniti a febbraio 2025, dopo che Novo Nordisk aveva aumentato la produzione.

Che cosa ci aspetta

La ricerca prosegue con dosi più alte, nuove compresse, combinazioni con altri ormoni e malattie che vanno dall'artrosi alle dipendenze. Gli usi approvati continuano a differire tra UE, Regno Unito e Stati Uniti, e ogni nuovo uso richiede prove proprie e una propria valutazione da parte delle autorità.