Che cos'è la semaglutide?

La semaglutide è un farmaco peptidico, cioè è composta da amminoacidi, gli stessi mattoni che formano le proteine. Appartiene agli agonisti del recettore GLP-1, un gruppo di farmaci che attivano lo stesso recettore del peptide simile al glucagone 1 prodotto dall'organismo. Allo stesso gruppo appartengono exenatide, liraglutide e dulaglutide.

Che cosa fa il GLP-1 nell'organismo

Le cellule della parte bassa dell'intestino rilasciano GLP-1 quando vi arriva il cibo. L'ormone raggiunge pancreas, stomaco e cervello e scatena diversi effetti che agiscono insieme dopo un pasto:

• Spinge il pancreas a rilasciare più insulina, ma solo quando la glicemia è alta, quindi il rischio di ipoglicemia resta basso.
• Riduce il glucagone, l'ormone che spinge il fegato a rilasciare zucchero.
• Rallenta lo svuotamento dello stomaco, così lo zucchero di un pasto arriva nel sangue gradualmente.
• Agisce sulle aree del cervello che controllano fame e sazietà.

Perché l'appetito cambia

Gran parte della perdita di peso con la semaglutide deriva dal mangiare meno. In uno studio del 2017 pubblicato su Diabetes, Obesity and Metabolism, persone con obesità che avevano assunto semaglutide per 12 settimane hanno mangiato circa il 24% di calorie in meno durante una giornata di pasti a volontà. Hanno anche riferito meno fame, meno voglie di cibo e più controllo sull'alimentazione, e hanno scelto meno spesso cibi grassi. Il farmaco raggiunge le aree del cervello legate all'appetito, il che probabilmente spiega questi effetti.

Tre piccole modifiche, un farmaco a lunga durata d'azione

La semaglutide deriva dall'ormone naturale e la sua catena di 31 amminoacidi coincide con il GLP-1 umano nel 94% delle posizioni. I chimici di Novo Nordisk hanno apportato tre modifiche, descritte sul Journal of Medicinal Chemistry nel 2015:

• In posizione 8, l'alanina naturale è stata sostituita con acido amminoisobutirrico (Aib). In questo modo l'enzima DPP-4 non può tagliare l'ormone, cosa che normalmente pone fine al GLP-1 in pochi minuti.
• In posizione 34, la lisina è stata sostituita con arginina, in modo che restasse una sola lisina per la modifica successiva.
• La lisina in posizione 26 porta un distanziatore e un diacido grasso a 18 atomi di carbonio. Questa catena si aggancia all'albumina, la principale proteina del sangue, così il farmaco circola lentamente invece di essere eliminato dai reni.

Rispetto alla liraglutide, la sua predecessora a somministrazione giornaliera, la semaglutide si lega al recettore GLP-1 circa tre volte meno fortemente, ma molto più fortemente all'albumina. In pratica conta di più il legame con l'albumina, ed è questo a rendere possibile la somministrazione settimanale.

Una compressa oltre all'iniezione

I peptidi vengono di solito distrutti nello stomaco, per questo quasi tutti vanno iniettati. Rybelsus aggira il problema con un promotore dell'assorbimento chiamato SNAC. Lo SNAC alza per poco il pH intorno alla compressa e aiuta la semaglutide ad attraversare la parete dello stomaco. Anche così, viene assorbita solo una piccola parte di ogni dose. Per questo la compressa va ingerita a stomaco vuoto con un po' d'acqua, almeno 30 minuti prima di mangiare o di assumere altri farmaci.

Quanto resta nell'organismo

Nell'uomo l'emivita della semaglutide è di circa una settimana. Con una dose settimanale costante, i livelli nel sangue si stabilizzano dopo quattro o cinque settimane. Il trattamento inizia con una dose bassa, aumentata ogni quattro settimane, per dare all'apparato digerente il tempo di adattarsi. Ozempic si usa a dosi di 0,5, 1 o 2 mg a settimana e la dose di mantenimento abituale di Wegovy è di 2,4 mg a settimana.

In sintesi

• La semaglutide è una copia modificata dell'ormone intestinale GLP-1, non un nuovo tipo di ormone.
• La protezione dalla DPP-4 e il forte legame con l'albumina fanno durare una dose circa una settimana.
• Abbassa la glicemia dopo i pasti e riduce l'appetito agendo sul cervello.
• È disponibile come iniezione e, grazie a un promotore dell'assorbimento, anche come compressa.