Qu'est-ce que le sémaglutide ?

Le sémaglutide est un médicament peptidique, c'est-à-dire qu'il est constitué d'acides aminés, les mêmes briques que les protéines. Il appartient aux agonistes du récepteur du GLP-1, un groupe de médicaments qui activent le même récepteur que le glucagon-like peptide-1 produit par l'organisme. L'exénatide, le liraglutide et le dulaglutide font partie du même groupe.

Le rôle du GLP-1 dans l'organisme

Des cellules de la partie basse de l'intestin libèrent du GLP-1 à l'arrivée des aliments. L'hormone atteint le pancréas, l'estomac et le cerveau, et exerce plusieurs effets qui agissent ensemble après un repas :

• Elle demande au pancréas de libérer plus d'insuline, mais seulement quand la glycémie est élevée, ce qui limite le risque d'hypoglycémie.
• Elle diminue le glucagon, une hormone qui pousse le foie à libérer du sucre.
• Elle ralentit la vidange de l'estomac, si bien que le sucre d'un repas passe dans le sang plus progressivement.
• Elle agit sur des zones du cerveau qui contrôlent la faim et la satiété.

Pourquoi l'appétit change

Une grande partie de la perte de poids sous sémaglutide vient du fait qu'on mange moins. Dans une étude de 2017 parue dans Diabetes, Obesity and Metabolism, des personnes obèses traitées par sémaglutide pendant 12 semaines ont consommé environ 24 % de calories en moins sur une journée de repas à volonté. Elles ont aussi signalé moins de faim, moins d'envies irrépressibles et un meilleur contrôle de leur alimentation, et ont moins souvent choisi des aliments gras. Le médicament atteint des zones du cerveau liées à l'appétit, ce qui expliquerait ces effets.

Trois petites modifications, un médicament à longue durée d'action

Le sémaglutide est dérivé de l'hormone naturelle, et sa chaîne de 31 acides aminés correspond au GLP-1 humain à 94 % des positions. Les chimistes de Novo Nordisk y ont apporté trois modifications, décrites dans le Journal of Medicinal Chemistry en 2015 :

• En position 8, l'alanine naturelle est remplacée par l'acide aminoisobutyrique (Aib). L'enzyme DPP-4 ne peut alors plus couper l'hormone, ce qui met normalement fin à l'action du GLP-1 en quelques minutes.
• En position 34, la lysine est remplacée par une arginine, de sorte qu'il ne reste qu'une lysine pour la modification suivante.
• La lysine en position 26 porte un bras de liaison et un diacide gras à 18 carbones. Cette chaîne s'accroche à l'albumine, la principale protéine du sang, si bien que le médicament circule lentement au lieu d'être éliminé par les reins.

Par rapport au liraglutide, son prédécesseur quotidien, le sémaglutide se lie environ trois fois moins fortement au récepteur du GLP-1, mais beaucoup plus fortement à l'albumine. En pratique, c'est la liaison à l'albumine qui compte le plus, et c'est elle qui permet une dose par semaine.

Un comprimé en plus de l'injection

Les peptides sont normalement détruits dans l'estomac, c'est pourquoi presque tous doivent être injectés. Rybelsus contourne ce problème grâce à un promoteur d'absorption appelé SNAC. Le SNAC élève brièvement le pH autour du comprimé et aide le sémaglutide à traverser la paroi de l'estomac. Même ainsi, seule une petite fraction de chaque dose est absorbée. C'est pourquoi le comprimé doit être avalé à jeun avec un peu d'eau, au moins 30 minutes avant de manger ou de prendre d'autres médicaments.

Combien de temps il reste dans l'organisme

Chez l'être humain, le sémaglutide a une demi-vie d'environ une semaine. Avec une dose hebdomadaire fixe, les taux sanguins se stabilisent au bout de quatre à cinq semaines. Le traitement commence à faible dose, augmentée toutes les quatre semaines, ce qui laisse au système digestif le temps de s'adapter. Ozempic s'utilise à 0,5, 1 ou 2 mg par semaine, et la dose d'entretien habituelle de Wegovy est de 2,4 mg par semaine.

En bref

• Le sémaglutide est une copie modifiée de l'hormone intestinale GLP-1, pas un nouveau type d'hormone.
• La protection contre la DPP-4 et la forte liaison à l'albumine font durer une dose environ une semaine.
• Il abaisse la glycémie après les repas et réduit l'appétit par une action sur le cerveau.
• Il existe en injection et, grâce à un promoteur d'absorption, en comprimé.