L'histoire du sémaglutide

Le sémaglutide n'est pas apparu du jour au lendemain. Il repose sur près de quarante ans de recherche sur les hormones et sur un médicament antérieur de Novo Nordisk qui avait montré quelles astuces chimiques permettaient de garder plus longtemps un peptide fragile dans l'organisme.

La découverte du GLP-1

Au début des années 1980, des chercheurs qui étudiaient le gène du glucagon ont découvert qu'il codait aussi d'autres peptides inconnus. Les travaux d'équipes de Boston et de Copenhague, dont Joel Habener, Svetlana Mojsov et Jens Juul Holst, ont montré que l'un d'eux, le GLP-1, stimule fortement la sécrétion d'insuline. En 2024, Habener, Mojsov et la chercheuse de Novo Nordisk Lotte Bjerre Knudsen ont reçu le prix Lasker pour les découvertes à l'origine des médicaments GLP-1.

Le problème d'une hormone de deux minutes

Le GLP-1 naturel semblait être un traitement idéal du diabète, sauf que l'organisme l'élimine presque aussitôt. Le premier médicament à contourner ce problème a été l'exénatide, un peptide découvert à l'origine dans la salive du monstre de Gila, un lézard. Il a été approuvé aux États-Unis en 2005 et s'injectait deux fois par jour.

Le liraglutide ouvre la voie

Novo Nordisk a choisi une autre voie. En fixant un acide gras au GLP-1 humain, le laboratoire a créé le liraglutide, qui se lie à l'albumine et dure assez longtemps pour une injection par jour. Il a été approuvé pour le diabète sous le nom de Victoza en 2009 en Europe et en 2010 aux États-Unis, puis pour la gestion du poids sous le nom de Saxenda. Le liraglutide a prouvé que l'approche par acide gras fonctionnait, et ses concepteurs ont ensuite visé une version hebdomadaire.

La conception d'une molécule hebdomadaire

L'équipe a testé de nombreuses combinaisons d'acide gras, de bras de liaison et de modifications d'acides aminés. Le candidat retenu, publié en 2015 par Jesper Lau et ses collègues, associait une chaîne de diacide à 18 carbones à une protection contre la DPP-4. Chez le miniporc, sa demi-vie était d'environ 46 heures, ce qui laissait espérer une dose hebdomadaire chez l'humain. Il a reçu le nom de sémaglutide.

Programmes cliniques

Novo Nordisk a donné un nom à chacune de ses grandes séries d'études. SUSTAIN a testé les injections hebdomadaires dans le diabète de type 2 et PIONEER le comprimé. STEP portait sur la gestion du poids, et SELECT, FLOW et ESSENCE ont ensuite étudié le cœur, les reins et le foie. La page des études résume les principaux résultats.

Les grandes étapes d'autorisation

• Décembre 2017 : la FDA a approuvé Ozempic, une injection hebdomadaire pour les adultes atteints de diabète de type 2. La Commission européenne a suivi en février 2018.
• Septembre 2019 : Rybelsus est devenu le premier médicament GLP-1 sous forme de comprimé approuvé aux États-Unis. L'autorisation européenne a suivi en avril 2020.
• Juin 2021 : la FDA a approuvé Wegovy, sémaglutide 2,4 mg, pour la gestion chronique du poids. L'UE l'a autorisé en janvier 2022.
• Décembre 2022 : l'autorisation américaine de Wegovy a été étendue aux adolescents à partir de 12 ans.
• Mars 2024 : sur la base de SELECT, la FDA a ajouté au résumé des caractéristiques de Wegovy la réduction du risque d'infarctus, d'AVC et de décès cardiovasculaire chez les personnes atteintes d'une maladie cardiaque et en excès de poids.
• Janvier 2025 : la FDA a approuvé Ozempic pour réduire le risque d'insuffisance rénale, d'aggravation de la maladie rénale et de décès cardiovasculaire chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique.
• Août 2025 : Wegovy a obtenu aux États-Unis une autorisation accélérée pour les adultes atteints de MASH, une forme grave de stéatose hépatique, avec une fibrose du foie modérée à avancée.

Demande et pénuries

La demande a augmenté plus vite que la production. Les autorités sanitaires européennes et américaines ont signalé des pénuries de médicaments à base de sémaglutide dès 2022, et les régulateurs européens ont demandé aux médecins de réserver en priorité Ozempic aux patients diabétiques. La FDA a déclaré la fin de la pénurie aux États-Unis en février 2025, après l'augmentation des capacités de production de Novo Nordisk.

Et ensuite ?

La recherche se poursuit sur des doses plus élevées, de nouveaux comprimés, des associations avec d'autres hormones et des maladies allant de l'arthrose aux addictions. Les indications approuvées diffèrent toujours entre l'UE, le Royaume-Uni et les États-Unis, et chaque nouvelle indication exige ses propres preuves et sa propre évaluation réglementaire.